L'église Saint-Sixte (en italien : Chiesa di San Sisto) et un couvent attenant à l'hôpital sont fondés en 874 par la reine Engelberge, épouse de l'empereur Louis II, exilée quelques années après la mort de ce dernier. En 882, elle est autorisée à retourner en Italie, où elle devient abbesse du couvent bénédictin.
Le monastère s'enrichit grâce à d'importants privilèges et donations. Plusieurs ordres de moines et moniales se succèdent pour le contrôle du monastère jusqu'en 1425, année où l'établissement est confié à l'ordre des bénédictins du mont-Cassin. En 1499 ceux-ci commandent à l’architecte Alessio Tramello la construction de l'église actuelle, qui est consacrée en 1511.
La façade, de style maniériste, est achevée en 1591. Pendant des siècles jusqu'à la dissolution des monastères par les Français en 1809, l'abbaye de San Sisto est le plus important monastère bénédictin de Plaisance. L'abbaye a ensuite été largement utilisée comme caserne et l'église abbatiale est devenue une église paroissiale.
La façade de l'édifice de style maniériste a été achevée en 1591, rénovée en 1755 et restaurée en 1969
